La radioterapia externa fraccionada constituye una de las herramientas terapeúticas más utilizadas en el tratamiento de gran parte de la patología tumoral y vascular de SNC, así como en muchas neoplasias de cabeza y cuello.

Sin embargo la morbilidad asociada es importante y el espectro de complicaciones amplio, dado que las dosis eficaces necesarias para el tratamiento curativo son muy similares a las dosis neurotóxicas.

La fisiopatología del daño tisular en el SNC es aún poco conocida. Estudios recientes sugieren que los efectos de la radiación ionizante sobre el SNC se deben principalmente a tres mecanismos: vascular, inflamatorio e inmunulógico (figura 4)

Hemos revisado restrospectivamente nuestro archivo de RM del HGA entre enero del 2002 y septiembre del 2007 seleccionando aquellos casos más significativos relacionados con neurotoxicidad y otras complicaciones en cabeza y cuello.

 1. DAÑO EN LA SUSTANCIA BLANCA: los oligodendrocitos presentan una mayor sensibilidad a la radiación, lo que justifica un daño preferente en la sustancia blanca tras radioterapia. Existen características clínico-radiológicas diferenciadas en los dos principales grupos de afectación de la sustancia blanca: Leucoencefalopatía difusa Vs radionecrosis (figura 5)

    1.1.: Leucoencefalopatía difusa: Tras la irradiación del SNC se desencadena una respuesta inflamatoria local con aumento de la permeabilidad vascular y disrupción de la barrera hemato-encefálica, que condiciona edema vasogénico. Posteriormente se suman los efectos derivados de la lesión y oclusión de los pequeños vasos profundos. El resultado es una lesión difusa de la sustancia blanca afecta, de distribución simétrica y confluente, con disminución de la densidad en TC, aumento de la señal en RM (T2) y descenso del flujo cerebral. El aspecto es indistinguible del de otras leucopatías. El principal diagnóstico diferencial a considerar por su frecuencia es la leucopatía secundaria a enfermedad isquémica de pequeño vaso (demencia tipo Binswanger) (figura 6)  (figura 7)

    1.2.: Radionecrosis: En los casos más severos la lesión microvascular directa ocasiona infarto y necrosis. Existe además un daño sobre los oligodendrocitos, que conduce a desmielinización, gliosis reactiva y posteriormente necrosis coagulativa. El resultado son áreas de radionecrosis, que se presentan como lesiones con realce, efecto masa y edema perilesional  (figura 8)

Los hallazgos en neuroimagen convencional (TC y RM) presentan en ocasiones un problema diagnóstico con imágenes que simulan recidiva tumoral, siendo necesario recurrir entonces a técnicas avanzadas de RM como espectroscopia y perfusión. Cuando estas técnicas no discriminan entre estos diagnósticos es necesario a recurrir a PET o biopsia  (figura 9)  (figura 10)

Las claves diagnósticas para diferenciar ambos procesos radican en las modificaciones de tamaño tumoral, edema perilesional, grado de realce, grado de perfusión (angiogénesis) y espectroscopia (perfil metabólico).

No es infrecuente la coexistencia de fenómenos de radionecrosis y progresión tumoral  (figura 11)

La perfusión elevada sugiere progresión y la perfusión media o baja sugiere radionecrosis  (figura 12)   (figura 13)

Los hallazgos de RM espectroscopia deben ser valorados en cada contexto clínico y conjuntamente con los hallazgos de la RM convencional y la RM perfusión. La presencia de picos elevados de lípidos y lactato asociado a la ausencia de picos de NAA, Cr y sobre todo Cho sugieren intensa radionecrosis con ausencia de tumor viable. En otras ocasiones hemos encontrado perfiles metabólicos "de baja agresividad" en los que destaca una discreta elevación de Cho y lípido/lactato con normalidad del pico de NAA  (figura 14)  (figura 15)

El 90% de las recidivas se localizan en le propio lecho quirúrgico. De la misma manera la presencia de edema peritumoral predispone a la localización de radionecrosis en la vecindad lo que dificulta aún más el diagnóstico diferencial entre ambos.

Hay que tener en cuenta la planificación de la radioterapia puesto que no es infrecuente encontrar focos de radionecrosis alejados del foco tumoral primario  , (figura 16) incluso en el hemisferio contralateral (figura 17)

Es bien conocido el efecto potenciador de la neurotoxicidad de la radioterapia cuando esta se asocia con quimioterapia, sobre todo en niños. Las nuevas líneas de quimioterapia que inhiben la angiogénesis inducen una marcada necrosis coagulativa que se manifiesta habitualmente con la presencia de calcificaciones distróficas (figura 18) .

 *Radionecrosis postradiocirugía (figura 19): Actualmente existen técnicas avanzadas de radioterpia selectiva de lesiones de pequeño tamaño con cobaltoterapia que permiten aumentar selectivamente la dosis terapeútica local, disminuyendo los efectos neurotóxicos sobre el tejido cerebral sano  La planificación de dichos tratamientos se hace sobre los hallazgos de los métodos de imagen TC y RM lo que permite localizar con precisión el volumen tumoral a radiar.

 *Carcinomatosis meníngea (figura 20) : El antecedente de cirugía previa a la radioterapia de lesiones metastásicas se ha asociado a una mayor incidencia de diseminación leptomeníngea local posterior que puede simular otras lesiones vasculares postrádicas

Es frecuente la presencia tanto en TC como en RM de calcificaciones distróficas secundarias a necrosis coagulativa, así como una pérdida de volumen de parénquima cerebral (figura 21)

2. DAÑO VASCULAR: Se debe a alteraciones de la permeabilidad, lesión de la membrana y engrosamiento del endotelio que conducen a una aceleración del proceso aterosclerótico y vasculopatía oclusiva (figura 22)

   2.1.  Vasculopatía de grandes vasos: En los protocolos de radioterapia de tumores de cuello, se incluyen campos de irradiación sobre las cadenas ganglionares laterocervicales, con el consecuente daño de los  grandes vasos: aceleración de fenómenos de ateroesclerosis e incluso trombosis (figura 23)  (figura 24) 

   2.2.  Vasculopatía de mediano/pequeño vaso e infarto  (figura 25) : Tras radioterapia los vasos cerebrales de mediano y pequeño calibre experimentan fibrosis de la capa media por necrosis fibrinoide, que pueden evolucionar a oclusión del vaso. Existe además lesión del endotelio que puede provocar fenómenos de trombosis.

   2.3.   Inducción de malformaciones vasculares: la trombosis de pequeñas vénulas junto con la lesión del endotelio de los capilares lleva a la dilatación de los mismos, y formación de telangiectasias capilares (visibles tras la administración de contraste). En ocasiones se producen sangrados subclínicos (fácilmente reconocibles en T1 y T2*GRE)  (figura 26). En general estas lesiones son más frecuentes en la población infantil irradiada. También se han descrito en la literatura cavernomas radioinducidos.

   2.4.    Microangiopatía mineralizante (figura 27) : traduce la lesión de pequeñas arterias y arteriolas. Es más frecuente en niños y si se asocia a quimioterapia. En imagen se muestran múltiples calcificaciones de localización córtico-subcortical y en ganglios de la base.

   2.5.    Hemorragia aguda: ocurre tras la radiación de malformaciones vasculares con relativa frecuencia y en más raras ocasiones tras radioterpia de tumores muy vascularizados  (figura 28)

3. INDUCCIÓN TUMORAL:

Las radiaciones interfieren y alteran los mecanismos de reparación del ADN, generando mutaciones en genes supresores tumorales, por lo que no es infrecuente encontrar tumores radioinducidos en pacientes que años antes habían recibido sido radiados  (figura 29)

- Meningimatosis radio-inducida (figura 30) (figura 31)

4. COMPLICACIONES ORBITARIAS Y OCULARES: neuropatía óptica y cataratas (figura 32)

 

 

 

VARIABLES RELACIONADAS CON EL DAÑO POST-RÁDICO (figura 33) :

1.  Edad: Los pacientes irradiados durante la infancia presentan un espectro más amplio y severo de lesiones. Sin embargo la leucopatía difusa es más profusa en pacientes de edad avanzada con enfermedad de pequeño vaso subyacente.

2.  Supervivencia: tumores de corta supervivencia limitan el espectro lesional

3. Quimioterapia: la quimioterapia adyuvante potencia la lesión de sustancia blanca (nuevos fármacos, Metrotrexate,...), las calcificaciones distróficas ( nuevos fármacos antiangiogénicos) y la microangiopatía mineralizante (metrotrexate)

 4.  Planificación de la radioterapia: Aunque existe un factor de susceptibilidad individual, las variables de planificación de radioterapia son determinantes en el posterior daño

       - Dosis total (figura 34)

       - Fracción de dosis

       - Número y frecuencia de dosis

       - Campo de irradiación:  (figura 35) (figura 36) (figura 37) (figura 38)

 

 

 

* ESTUDIO DE 12 PACIENTES EN HUCA QUE PRESENTARON RADIONECROSIS EN CONTROLES POSTRADIOTERAPIA ):

-Objetivos:

1. Estudiar el factor "dosis total de radioterapia" y la relación existente entre este y los periodos de latencia de aparición de lesiones por radionecrosis

2. Determinar y reseñar el papel potenciador de la quimioterapia adyuvante en las lesiones por radionecrosis

- Material y métodos: Se estudió de forma retrospectiva un total de 12 pacientes que presentaron lesiones de radionecrosis en controles tras radiación por neoplasia en SNC. 6 tumoraciones gliales de bajo grado y otros 6 tumores de alto grado. Los primeros recibieron una dosis total de 54Gy, con fracción de dosis de 2Gy/sesión en 27 sesiones, además dos de ellos recibieron quimioterapia adyuvante (*). Los segundos fueron tratados con un total de 60Gy, fracción de dosis de 2Gy/sesión en 30 sesiones, y quimioterapia posterior. Se recogen los periodos de latencia para las lesiones por radionecrosis y se comparan las halladas en los tumores de bajo grado (grupo A) con las encontradas para las neoplasias de alto grado (grupo B), posteriormente se comparan los periodos de latencia en los pacientes tratado únicamente con radioterapia (grupo 1) frente a los que además recibieron quimioterapia (grupo 2).

*Gliomas de bajo grado que presentan la mutación delección 1p19q, responden a Temozolamida

- Resultado:

1. Se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos Ay B, que presentaron  unos periodos de latencia de 40,8 y 12,5 meses, respectivamente (nivel de significación <0,01 para prueba T de student de comparación de medias)

2. Entre los grupos 1 y 2, periodos de latencia de 38,5 y 22,5 meses respectivamente, también se hallaron diferencias significativas, aunque con un nivel de significación menor (p<0,05 para prueba T de student de comparación de medias)

3. No se hallaron diferencias significativas en cuanto a edad, ni sexo

- Conclusiones:

1. El factor dosis total resulta determinante en la aparición de radionecrosis, disminuyendo de forma significativa el periodo de latencia en el grupo de pacientes que recibió mayor dosis (60Gy)

2. La quimioterapia probablemente actúa como factor potenciador de la radionecrosis, acortando los periodos de latencia de esta, aunque los resultados obtenidos en el estudio son poco expresivos

3. Probablemente las diferencias encontradas anteriormente expuestas, no sólo se deban a la terapia suministrada (dosis total de RTX, quimioterapia), sino que también respondan a un factor de susceptibilidad individual (inmunidad y genética del individuo) con mayor predisposición a desarrollar radionecrosis en aquellos pacientes con neoplasias de alto grado.

(figura 39) (figura 40) (figura 41)